尽管它们可能与希腊化时代其他地方的例子相似，在那些情况下，当地方政治体因反抗帝国宗主国而受到惩罚时，它们的自治权和地方法律被废除，地方圣坛也被剥夺了控制权。

耶路撒冷在骚乱中被掠夺了第二次。

安条克四世在耶路撒冷建立了一座名为阿克拉（Acra）的军事希腊城堡，以作为希腊化犹太人和希腊军队的据点。

这一事件发生在公元前168至167年间。

这样的举措引发了叛乱，称为马加比叛乱（Maccabean Revolt）。

因此，第二圣殿时期的犹太学者有时将安条克四世的统治称为犹太人的“安条克危机”（Antiochene crises）。

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传统上，马加比叛乱在《马加比书》第一卷和第二卷中被描绘为对外来政治和文化压迫的民族抵抗。

然而，在现代，学者们认为安条克四世更多地介入了国内传统派犹太人与耶路撒冷希腊化犹太人之间的内战。

学者们认为，这场叛乱也促成了《但以理书》的写作，其中一个名为“北方之王”的反派通常被视为对安条克四世的指代。

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帕提亚王米特里达梯一世（Mithridates I）利用安条克四世·埃皮法尼斯在西方的问题，从东方发起攻击，公元前167年攻占了赫拉特（Herat），切断了通往印度的直接贸易路线，实际上将希腊世界分成了两部分。

安条克意识到东部潜在的危险，但不愿放弃对犹太的控制。

他派了一名指挥官名叫利西亚斯（Lysias）来处理马加比人（Maccabees），而安条克四世本人则率领主要的塞琉古军队对抗帕提亚人。

安条克在东部战役中取得了初步的成功，俘获了阿尔塔克西斯王（Artaxias）并重新征服了亚美尼亚王国。

他的征程经过埃克巴塔那（Ecbatana），并率领军队攻击了波斯波利斯（Persepolis），但被当地民众驱逐。

在回国途中，他于公元前164年在伊斯法罕（Isfahan）去世。